从唐朝《本草拾获》中“令东谈主心欢”和古罗马《药物论》中“外敷镇痛”的训导转头，到当代疗脸色膺惩和疾苦的临床不雅察，大麻类药物在历史上的应用多与休养脸色、缓解疾苦联系。如安在保留其脸色休养与镇痛作用的同期，尽可能镌汰其耐受、成瘾、说明损害等影响，是神经科学界和药学界永久未解的难题。

文陈述记者近日获悉，浙江大学医学院讲解李晓明团队结伴药学院讲解董晓武和医学院讲解张岩团队，在往日得胜说明大麻类药物疗机制和破解大麻“致毒密码”的基础上，原创打算出具有著镇痛作用，又缩小其耐药、成瘾等作用的新式小分子药物。北京技艺4月13日，联系权衡以《新式安全大麻素分子的理缔造》（Rational Design of Gi-biased CB1 agonist with reduced side effects）为题发表在顶学术期刊《细胞》上。

“咱们的权衡等于要从临床问题开赴，通过基础权衡陈述发病的机制，发现疗的靶点，研发有的药物，但愿终能拔除患者的灾难。”李晓明告诉文陈述记者。这项“十年磨剑”的权衡，为非阿片类镇痛药和抗心焦、抑郁等脸色膺惩药物的研发开导了全新旅途。

逆向说明，发现“争议植物”的“疗靶点”

屠呦呦在研发青蒿素流程中，从《肘后备急》中得到了枢纽灵感。书中纪录了疗疟疾的法：“青蒿持，以水二升渍，绞取汁，尽服之。”‌这纪录促使屠呦呦反念念此前采用温水煎法索取青蒿有要素的作念法，测温可能破损了活物资漯河罐体保温施工，终得胜萃取了青蒿素。

受此启发，李晓明骁勇地联想：若是相持古籍，以大麻的药用价值当作切进口，是否不错逆向说明其神经作用机制，并缔造新式药物？

于是，从2015年起，李晓明团队围绕心焦、抑郁等负脸色过火与大麻作用的关绑缚力权衡，慢慢理清了“大麻素-大脑-脸色”的信号传旅途。

团队发现了压力和窒碍等外界刺激会致大脑内负脸色管制核心杏仁核活特地；朝上发现，大麻素1型受体（CB1）抒发镌汰是致杏仁核活特地，进而引起心焦、抑郁发生的伏击原因，外源大麻素通过激活杏仁核CB1可产生抗抑郁等脸色调控作用。另外，团队发现丘脑CB1可调控疾苦的阈值，是大麻核心镇痛的主要靶点。

AI补助打算，全新小分子躲开作用通路

两种 CB1 受体复合物的结构叠加比拟：种与 Gi 卵白勾搭（蓝，PDB：6n4b），另种与 β-arrestin1 勾搭（粉，PDB：8wu1）

大麻类药物的作用与CB1的作用机制密切联系。CB1卑鄙存在两条主要信号通路：其中条旅途Gi/o信号主要线路镇痛、抗心焦等疗应漯河罐体保温施工，另条旅途β-arrestin信号则与药物耐受、成瘾等作用密切联系。

2016年以来，寰宇科学已慢慢说明出CB1从非激活态到Gi卵白激活态等多种构象，但介耐受、成瘾等作用的β-arrestin信号转复合物结构并不昭彰。2023年，铝皮保温李晓明团队与张岩团队和洽，在《细胞》次发表了CB1与β-arrestin1信号转复合物的三维结构，并陈述了其信号接纳机制，为缔造偏向药物奠定了基础。

基于前期对神经环路信号机制和受体构关系的入权衡，李晓明团队结伴董晓武团队和张岩团队，行使AI补助，理打算约略“偏向”G卵白信号通路、同期避触发β-arrestin通路的全新CB1小分子化合物。

权衡发现，当CB1与β-arrestin偶联时，受体勾搭口袋内三个芳醇氨基酸残基与传统大麻类忻悦剂产生明空间位阻，因而必须采用“埋构象”，致了作用的发生。基于此，团队针对传统忻悦剂参与空间位阻的基团进行了理打算：引入两种不同基团得到新式小分子，从而改动配体与受体勾搭样式，使其法插足阿谁通往作用的“埋口袋”。

为缔造安全的药物提供向

传统 CB1 忻悦剂与新式理打算偏向小分子的作用对比

细胞水平的实践与结构考证致示，传统大麻类药物差别地激活了Gi/o信号和β-arrestin信号两条通路，而理打算的小分子约略在激活Gi信号的同期，接纳缩小β-arrestin信号通路的活化——个理打算的CB1偏向忻悦剂就此出生。

朝上药代能源学分析示，理打算的小分子具有异的脑樊篱透过，在热板测试、痛、精神病理疾苦等多种急、慢疾苦模子中，均展现出著的镇痛应。在安全评估中，新式药物终澄莹令东谈主野蛮的打破：连合给药7天未见明的耐受，条目位置偏好实践未发现成瘾，同期对体和运谈动才略的影响也著镌汰，得胜回避了传统大麻素类药物的典型核心作用。

论文评审赐与该效力度评价，觉得其“数据塌实可靠，大大化了咱们对CB1受体激活与信号障碍制的调节，为缔造安全的非阿片类药物提供向”。

从联系权衡运转到今天，团队十余年来直聚焦心焦、抑郁等脸色膺惩和疾苦的发病机制、疗靶点和临床转动权衡，酿成了“模子-神经机制-分子靶点-结构说明-药物打算-模子考证”的全链条权衡范式。

现在，团队照旧将权衡进至大动物模子，在复杂生理病理系统中考证了小分子的疗与安全，为缔造新式有安全的镇痛/抗抑郁/抗心焦药物下了基础。在改日，团队将朝上完善临床前权衡，进临床测验。

浙江大学博士廖宇莹，特聘权衡员车金鑫，博士生云涛、薛建恒、李林洁、吴林林为本文共同作家。

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